澳門成為葡萄牙人的居留地，始於十六世紀中期，亦即是明朝嘉靖年間，據當時一些地方資料記述，葡萄牙商船到達廣東沿海貿易，曾經在珠江口好幾處港灣停泊居留，例如屯門、浪白、上川島等等，都成為葡萄牙人的暫時居留地，但都被明朝官兵驅逐，後來，葡萄牙人以商船遇風，浸濕貨物為理由，賄賂廣東官員，要求在香山澳借地曬乾貨物，得到廣東官府准許，於是開始搭建碼頭、倉庫、房屋，後來更加建築教堂、燈塔、炮台，逐漸將澳門改變為對華貿易，對華傳教的根據地，到了萬曆年間，澳門的商業已經十分繁盛，而廣東官府及商人都得到不少利益，因此一直容忍葡萄牙人佔據澳門。事實上，由明朝到清朝中葉，廣州知府一直委派一位「澳門同知」官員駐守澳門，管理澳門的華人，而中葡兩國一直未有就澳門地位訂立過任何條約，清道光二十二年，中英鴉片戰爭之後，葡萄牙人開始向清朝施壓，迫走清朝官員，並且擴張澳門地域，佔據 南面的仔、路環兩個離島，更加企圖逼清朝租借橫琴島，但是葡萄牙的國力早已衰落，未能取得更大的利益。1949年，新中國成立之後，葡萄牙保持同台北國民政府的外交關係，直至1979年中葡建交，澳門問題，正式納入兩國的外交議程。