南明永曆十年（1656年，清順治十三年），鄭成功以廈門、金門為根據地，在福建、廣東沿岸與清軍頻繁交戰，鄭成功完全控制了海權，並且在杭州、蘇州，甚至北京廣設商業據點「山五商」，開闢貨源以和外國商人貿易、累積資金，招募中外雇傭兵，及進口盔甲、銃砲、刀劍等武器以擴充軍力，又以內陸的商業據點為基地，支持以「反清復明」為宗旨的秘密幫會洪門，為北伐作準備。

永曆十一年（1658年，清順治十五年）七月，鄭成功誓師北伐，行軍前有令：「不准姦淫擄掠婦女，如有故違，本犯立即梟示，大小將領一併連罪；不准擄掠男子為夥兵，如有故違，本犯梟示，將領連罪。敢有擅動民間一草一木者，本犯梟示，大小將領一併連罪。」
八月，鄭軍從海路攻台州（今浙江省台州市），九月，天台、太平、海門衛相率歸附，在浙江寧波一帶的抗清首領張煌言、張名世等亦與鄭軍呼應，聲勢浩大。但浙閩總督李率泰偵知鄭軍精銳北上，乘機派兵進犯廈門，鄭成功擔心廈門、金門兩島有失，只得暫時回師。

永曆十二年（1658年，清順治十五年），鄭成功統率水陸軍十五萬，船艦五千艘，與浙東張煌言會師，再次大舉北伐。大軍在錢塘江口的羊山海域遭遇颶風，艦隊被吹散，損失數十艘戰艦，數千士兵，鄭成功三個兒子及六名侍妾亦沉沒海中，只得退回廈門。

翌年（永曆十三年，1659年，清順治十六年），鄭成功第三次率領大軍北伐，會同張煌言部隊順利進入長江，勢如破竹，攻克鎮江、瓜洲、江浦，收復鎮江、揚州等四府三州二十四縣，鄭軍準備進攻江寧府城（南京）；
張煌言部亦收復蕪湖一帶十數縣。江南一時震動，百姓紛紛歡迎，哭訴：「時久不見大明衣冠矣！」但鄭成功進駐鎮江之後，不聽張湟言建議立即攻奪南京，反而大事慶祝，飲宴閱兵以展示實力。清軍得以集結兵力，與南京城內清軍裏應外合，鄭軍遭到清軍突襲，大敗，大將甘輝及十多位將領戰死，士兵、戰艦損失無數。鄭成功兵敗後，試圖攻取長江口的崇明島（今上海市崇明區）作為再次進攻南京的陣地，卻久攻不克，只好全軍退回廈門，鄭成功的反清大業受到重大挫折。

浙江反清首領張煌言配合鄭成功北伐，最初收復太平、寧國、池州、徽州等四府、三州、二十四縣，其後戰敗，退回浙東，只得糾集民間各反對力量，繼續在浙東沿海一帶進行抗清行動。幾年之後，終於認為復明無望，將軍隊解散，在浙江象山附近的小島隱居，被清朝擒獲，寧死不降，押赴杭州處斬。